Investigadores de la Facultad de Farmacia y Bioquímica estudian la función de la autofagia y sus pasos moleculares como respuesta celular a patologías complejas: la pancreatitis y la diabetes, entre muchas otras. Esclarecer esos mecanismos que las células activan permitirá desarrollar nuevas y más racionales estrategias terapéuticas.

La autofagia adquiere un papel relevante en las enfermedades pancreáticas, pero a la luz de los conocimientos disponibles hoy, queda claro que ejerce un rol dual. Mientras que las células pancreáticas normales no presentan niveles detectables de autofagia, los procesos patológicos tales como la pancreatitis y la diabetes mellitus, así como las células tumorales y la quimioterapia del cáncer, activan significativamente este proceso. La autofagia es un proceso de degradación de los componentes celulares, que sirve como un mecanismo de supervivencia ante un aporte inadecuado de nutrientes a la célula, y se caracteriza por el secuestro de citoplasma y organelas en vesículas de doble membrana llamadas autofagosomas.

La pancreatitis aguda es una enfermedad inflamatoria y sus formas graves pueden conducir a la necrosis del páncreas. La incidencia anual es de entre 13 y 45 casos cada 100 000 personas; en un 80 % los cuadros son leves o hasta moderadamente graves, pero en un 10 a 20 % son realmente graves. Asimismo, la pancreatitis recurrente o crónica es un factor que predispone significativamente al carcinoma ductal pancreático, el tipo más agresivo de cáncer de páncreas. Resulta imperioso comprender los estadios tempranos intracelulares, es decir cómo se pone en marcha esa cascada de eventos bioquímicos que conduce a daños celulares y al desarrollo de pancreatitis, sin embargo investigarlos en humanos es notablemente difícil por lo que se deben desarrollar estudios en modelos animales.

La enfermedad fue descrita en 1889 por el patólogo bostoniano Reginald Heber Fitz, quien aportó valiosas observaciones sobre la historia natural y la evolución clínica de la pancreatitis fatal. Tres años antes, Fitz también había realizado otra contribución trascendental a la Medicina: describió la apendicitis aguda como entidad clínica frecuentemente letal y aconsejó que se extirpe lo más temprana posible del órgano para evitar las muertes.

“Nuestras investigaciones están enfocadas, justamente, a develar los mecanismos moleculares implicados en los eventos tempranos que suceden en la célula acinar durante la pancreatitis aguda, los cuales a su tiempo conducen a la autofagia, la autodigestión y la muerte celular”, explica la doctora María Inés Vaccaro, profesora titular de Fisiopatología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA y directora del Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL, CONICET-UBA).

El páncreas es una glándula mixta que produce diferentes enzimas para digerir alimentos, mide unos 15 centímetros y no pesa más de 110 gramos. Está compuesto por dos tipos de tejido, endocrino y exocrino, que se agrupan formando lóbulos separados por tabiques de tejido conjuntivo que contienen vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Un 80-85 % del páncreas es de naturaleza exocrina, formada por los acinos y el sistema ductal. Acino proviene del griego “uva”, y fue denominado así por ser esférico, similar a esa fruta, y hueco. Cada unidad funcional básica está constituida por células secretoras acinares, células centroacinares y células ductales, dispuestas en grupos redondeados o tubulares.

“En la búsqueda de moléculas que se expresan diferencialmente durante la pancreatitis aguda clonamos una nueva proteína transmembrana que denominamos vacuole membrane protein 1 (VMP1). Descubrimos que gatilla la autofagia en células de mamíferos”, señala Vaccaro, quien además es investigadora superior del CONICET. “La autofagia es un proceso altamente conservado en la evolución  y ha sido relacionada a una variedad de procesos patológicos tales como enfermedades neurodegenerativas y tumorigénesis, lo cual resalta su importancia médica”, agrega.

La autofagia, dicho de modo resumido, se inicia con el secuestro de porciones del citoplasma en estructuras de doble membrana que se cierran para formar los autofagosomas. Posteriormente, estos se fusionan con los endosomas y los lisosomas para dar lugar a los autolisosomas. Allí, por acción de las enzimas pancreáticas se degrada el material ´secuestrado´. “Los mecanismos moleculares que subyacen en el transporte y la fusión de los autofagosomas con los lisosomas recién comienzan a comprenderse”, explica Vaccaro. Y agrega: “Con nuestro equipo demostramos que la VMP1 media un nuevo tipo de autofagia selectiva que actúa como mecanismo de defensa en las células productoras de proteínas de exportación”.

Los investigadores de la UBA han hallado un proceso de autofagia selectiva de gránulos de zimógeno en el páncreas, denominada zimofagia, que constituye un proceso celular protector activado por la enfermedad. Las enzimas pancreáticas se almacenan en las células acinares en el interior de gránulos de zimógeno y se liberan cuando son necesarias. Expresado de modo sencillo, durante el proceso digestivo se liberan distintas enzimas que son las responsables de degradar en el duodeno los diferentes compuestos contenidos en los alimentos, pero esas enzimas son liberadas en forma inactiva, y solo se ´despiertan´ al llegar al duodeno. Si se activan antes mientras todavía están en el páncreas pueden dañar a las células que las contienen y también a los tejidos circundantes, provocando hemorragia, necrosis e inflamación típicas de la pancreatitis.

Ahora bien, si estos gránulos son secuestrados y degradados por las vesículas autofágicas que contienen VMP1 en su membrana las enzimas activas no se liberan, y en esto consiste su rol protector. “Es decir, la VMP1 encapsula solamente al zimógeno activado, detecta el gránulo afectado, lo secuestra y lo digiere para impedir que se expanda la acción en cadena”, explica. En consecuencia, la autofagia funcionaría como un mecanismo de defensa celular en esta enfermedad.

Los hallazgos resultan promisorios para desarrollar terapias que pongan en juego este efecto protector de la autofagia no solo en la pancreatitis y la diabetes, sino también en enfermedades neurodegenerativas, el cáncer y la respuesta de las células tumorales a la quimioterapia.

Centro de Divulgación Científica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA