CANNABIS SATIVA L. EVALUACIÓN Y POTENCIALIDAD COMO MEDICAMENTO

El abuso y consumo lúdico de la planta de Cannabis, sumado a su carácter ilegal, generaron en la sociedad numerosos prejuicios que tergiversaron sus verdaderos potenciales farmacológicos y dificultaron la investigación científica en nuestro país. Por esa razón debían vencerse no solo los obstáculos sino también las resistencias personales de investigadores, autoridades e instituciones. El proyecto que aquí se difunde pretende contextualizar un uso de estos productos científicamente avalado, que evite las vías alternativas actuales de producción y dispensación, sin la asistencia o intervención de un profesional farmacéutico, que puedan promover resultados perjudiciales para los pacientes. Es imprescindible, entonces, un marco normativo que otorgue un contexto de seguridad y un correcto manejo.

Con la promulgación por parte del Poder Ejecutivo de la Ley 27.350 para el uso medicinal de la planta de Cannabis y sus derivados, publicada en el Boletín Oficial el 19 de abril de 2017 [1], se dio un primer paso en la utilización legal del Cannabis medicinal en la Argentina. La ley fue impulsada de abajo hacia arriba, por médicos, pacientes de diversas patologías, madres de niños enfermos y organizaciones no gubernamentales de usuarios de Cannabis medicinal e incluyó la creación de un Programa Nacional para el estudio y la investigación del uso medicinal de “la planta de Cannabis, sus derivados y tratamientos no convencionales”, que estaría bajo la órbita del Ministerio de Salud de la Nación.
Como situación previa a la sanción de esta ley, y ante la necesidad de pacientes y médicos de contar con una alternativa terapéutica del Cannabis para el tratamiento en enfermedades graves huérfanas, y con información al respecto, las autoridades sanitarias nacionales (ANMAT) otorgaban permisos, vía excepción, para importar estos productos (aceite de Cannabis) como alternativas de “uso compasivo” bajo prescripción médica. Estos productos se encuentran registrados como suplementos dietarios en el país de origen (Charlotte’s web), y eran importados a nuestro país para su uso como medicinas. Las autoridades nacionales se encontraron entonces inmersas en la situación crítica de tener que aprobar el ingreso al país de productos que no tenían garantizada su eficacia, calidad y seguridad, requisitos básicos de un medicamento.
La posterior reglamentación parcial de la ley 27.350 en septiembre de 2017 por Decreto Nº 738-2017 [2] puso en evidencia su insuficiencia para resolver el problema que afectaba a los pacientes, que ante la dificultad de poder importar estos productos y por lo onerosos que resultaban, tuvieron que recurrir a preparados de producción casera en el ámbito local denominados “aceites de Cannabis medicinal”.
La planta de Cannabis (Cannabis sativa L.) contiene una resina que es extraída a partir de las inflorescencias femeninas por extracción en frío con alcohol etílico, luego este es eliminado quedando una masa resinosa de color ámbar que es vehiculizada en un aceite comestible como el aceite de oliva o el de coco, u otros. La composición química de la resina está caracterizada principalmente por la presencia de fitocannabinoides y terpenos que se producen en las mismas estructuras secretoras en la planta. Sin embargo, la presencia de estos compuestos en la resina resulta ser muy variable y fuertemente dependiente de varios factores como la genética de la planta y las condiciones de cultivo [3]. En la planta fresca, todos estos fitocannabinoides existen como ácidos, como el ácido Δ9-tetrahidrocannabinólico (THCA) y ácido cannabidiólico (CBDA), entre otros. A medida que la planta envejece o es calentada (por arriba de los 120°C), los fitocannabinoides sufren una decarboxilación transformándose en moléculas neutras (p.e. CBDA→CBD). Las formas neutras son mucho más activas que las formas ácidas. La mayoría de los efectos psicoactivos del Cannabis son mediados por el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) [4].
Los cannabinoides son los compuestos responsables de interactuar con los receptores endocannabinoides descriptos en el organismo del hombre y animales cordados (con espina dorsal) [5]. De acuerdo con las distintas proporciones de fitocannabinoides presentes en el aceite, en particular del Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD), presentan acciones farmacológicas diferentes.
Si bien existe en la actualidad una extensa bibliografía científica sobre el Cannabis y reportes de eficacia clínica en pacientes con epilepsia refractaria, con dolor y antecedentes de la actividad antiproliferativa de extractos de Cannabis y de cannabinoides puros: tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN), se justifica un estudio más profundo de sus potenciales beneficios para la salud y sus mecanismos moleculares de acción. El proyecto P-UE del Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco (IQUIMEFA, UBA-CONICET).
IQUIMEFA (2018-2023) contempla esa necesidad al igual que la de profundizar en el estudio del empleo de fitocannabinoides en salud humana desde un enfoque multidisciplinario y apuntando en primer lugar a su uso en pacientes con patologías refractarias a los medicamentos disponibles que recurren a estas alternativas terapéuticas apoyados en una eficacia empírica, pero que no gozan del debido control respecto de la composición química, las condiciones adecuadas de obtención de los extractos que emplean y el aval científico respaldatorio de estas prácticas.

El Proyecto
El proyecto P-UE 22920170100046 del IQUIMEFA, pertenece a la Convocatoria 2017 de proyectos de unidades ejecutoras del CONICET, aprobado por Resolución D N° 1714-2017. Se titula “Cannabis sativa L. Su evaluación y potencialidad como medicamento” y se desarrolla desde el 1 de abril de 2018 bajo la dirección de las doctoras Catalina M. van Baren y Albertina G. Moglioni.
Los proyectos de unidades ejecutoras del CONICET son proyectos institucionales que tienen como finalidad integrar a los distintos grupos de investigación de un instituto en una única línea de trabajo sin abandonar las líneas propias de investigación de cada grupo. El IQUIMEFA tiene la particularidad de estar integrada por grupos de investigación con diferentes líneas disciplinares que pertenecen a distintas cátedras de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires (Farmacognosia, Química Orgánica, Química Medicinal, Química Analítica y Fisiología Humana). Esta particularidad permite al IQUIMEFA realizar un enfoque multidisciplinario sobre el Cannabis medicinal y plantear aportes a la problemática en varios niveles.
En ese contexto se plantearon en el proyecto distintos abordajes que se abocan a la recopilación de conocimientos epidemiológicos, de conocimientos fitoquímicos y de control de calidad, farmacológicos (eficacia, toxicidad y sinergia), fisiológicos (cardiotoxicidad, nefrotoxicidad) y farmacotécnicos (encapsulado, nanoparticulado) necesarios para optimizar, informar, respaldar o desaconsejar el uso de estos productos en medicina, según la calidad del producto y el blanco terapéutico buscado, contribuyendo con nuestra experiencia en el análisis de productos naturales y con el control de calidad de materias primas y preparados de origen vegetal, con la propuesta de normas farmacopeicas que aseguren la calidad, la eficacia y la seguridad de los medicamentos.
La totalidad del personal del IQUIMEFA (investigadores, personal técnico y profesional de apoyo, administrativos y de maestranza) están involucrados en el proyecto, además de recursos nuevos incorporados a partir del proyecto como la magíster Fresia M. Silva Sofrás y la bioquímica Malén Saint Martin como becarias doctorales; la doctora Cecilia Laurella como becaria posdoctoral, y como personal de apoyo (CPA), Juan Manuel Gaetani en el bioterio del IQUIMEFA.

Resultados esperados
Se pretende ofrecer y transferir los resultados de este proyecto a las autoridades sanitarias nacionales y provinciales, al sector público regulatorio y a la comunidad biomédica las evidencias científicas que permitan justipreciar en debida forma el potencial farmacológico de estos productos, sus riesgos y limitaciones.
Así también, contribuir al conocimiento fitoquímico, farmacotécnico y farmacológico necesario para desarrollar un medicamento de producción local, con el fin de sustituir importaciones y preparados de elaboración casera, garantizando el acceso de estos a la comunidad que los requiera con el consentimiento profesional.

Alcances del Proyecto
El proyecto P-UE del IQUIMEFA constituye el primer proyecto de investigación básica aprobado por una institución de investigación nacional en la Argentina.
Posteriormente, por Resolución del Ministerio de Salud de la Nación (ANEXO IF-2019-84550362-APN-CIC#MSYDS) con fecha 29 de abril de 2020 [6], el proyecto titulado “Cannabis sativa L. Su evaluación y potencialidad como medicamento” fue aprobado por el “programa nacional para el estudio y la investigación del uso medicinal de la planta de cannabis, sus derivados y tratamientos no convencionales”, declarando que se enmarca en lo establecido por la Ley N° 27.350.
En la actualidad, solo están aprobados en el marco de este Programa Nacional los proyectos sobre estudios clínicos del Hospital Garrahan y del Hospital El Cruce, el proyecto sobre cultivo en Jujuy (ahora se le suma el de producción) y el Proyecto P-UE del IQUIMEFA (UBA-CONICET). Recientemente se aprobaron otros dos proyectos sobre el desarrollo de cultivos in vitro del INBIOFIV (UNT-CONICET) y del Proyecto Municipal de Lamadrid sobre cultivo.
Si bien la ley 27.350 habilitaba solo al CONICET y al INTA a cultivar/investigar/analizar Cannabis, y aunque el proyecto P-UE del IQUIMEFA se enmarcaba en esa condición, los caminos para dar los primeros pasos y lograr los permisos complementarios habilitantes aún no estaban marcados. Eso significó que para poder comenzar a trabajar con Cannabis tuvimos que empezar a transitar un camino sorteando numerosos obstáculos, tanto los investigadores como las autoridades mismas, aprendiendo y enseñando cuáles eran los pasos y el orden de estos.
Por otra parte, el abuso y consumo lúdico de la planta de Cannabis, sumado su carácter ilegal, generaron en la sociedad numerosos prejuicios que tergiversaron sus verdaderos potenciales farmacológicos y dificultaron la investigación científica en nuestro país. Por esa razón debían vencerse no solo los obstáculos sino también las resistencias personales de investigadores, autoridades e instituciones.
Finalmente, se obtuvieron los permisos para el manejo de sustancias controladas (ANMAT) para la compra de estándares y el permiso de importación de 10 g de CBD que fueron donados por la empresa AVICANNA de Santa Marta, Colombia, para la realización de los ensayos farmacológicos. Esto último, también fue novedoso ya que hasta ese momento ninguna institución en la Argentina había logrado importar cannabinoides para uso en investigación (marzo-2020).
Las experiencias adquiridas en este camino fueron compartidas y tomadas por otros grupos como modelo para poder avanzar con sus propios permisos. Esto se logró a través de la Red Argentina de Cannabis y sus usos medicinales (RACME) que nació en forma espontánea por un numeroso grupo de actores del Cannabis en la Argentina (científicos, cultivadores, militantes de ONG, pacientes, familiares de pacientes) y que posteriormente fue refrendada por el CONICET en 2018 (EX-2018-23057102-APN-DDYGD#MCT). Desde ese lugar, la doctora Catalina van Baren operó activamente para resolver obstáculos varios (como las Guías para inscripción al RENPRE, Guía para obtener el certificado del manejo de sustancias controladas por el ANMAT, Guía para la importación de insumos del Cannabis) y organizó, junto a la bioquímica Claudia García Bonelli, el I Taller de Cannabis Analítica sobre validación de métodos analíticos e implementación de procedimientos de calidad en laboratorios analíticos (https://www.conicet.gov.ar/programas/ciencia-y-justicia/agenda-2/) que se llevó a cabo el 2 de noviembre de 2020 a través de la plataforma del CONICET.
Actualmente, desde el IQUIMEFA, van Baren colabora en ciclos de conversatorios sobre Cannabis medicinal con el Colegio de Farmacéuticos de Jujuy; con el dictado del curso de posgrado “Cannabis medicinal desde la evidencia científica” dictado por el INBIOFIV (UNT-CONICET) (edición 2020 y 2021) (https://inbiofiv.conicet.gov.ar/curso-de-postgrado-cannabis-medicinal-de...), con el ENYS (Universidad Nacional Arturo Jauretche-CONICET-Hospital El Cruce) (https://www2.hospitalelcruce.org/index.php/noticias?start=20), y próximamente, con el Programa de Capacitación del Municipio de San Martín (Prov. de Bs. As.) y el del Municipio de Tigre y con la Confederación Farmacéutica Argentina (COFA).

Situación legal actual
A pesar de la reglamentación parcial de la ley 27.350 mediante decreto 738-2017 [2], y la Resol. 133-2019 [7], el acceso al aceite de Cannabis y sus derivados fue restrictivo, porque solo pudieron acceder a su uso quienes se incorporasen a protocolos de investigación en epilepsia refractaria, o estuvieran inscriptos en el Programa y, además, resultó económicamente excluyente, atento al alto costo que implicaba su importación. Estas restricciones reglamentarias configuraron barreras al acceso oportuno del Cannabis por parte de la población y, como respuesta a ello, un núcleo significativo de usuarios decidió satisfacer su propia demanda de aceite de Cannabis a través de las prácticas de autocultivo, y con el tiempo se fueron organizando redes y crearon organizaciones civiles que actualmente no solo gozan de reconocimiento jurídico sino también de legitimación social.
Finalmente, por Decreto 883-2020 [8] del 12-11-2020, se derogó el Decreto 738-2017 y se definió con mayor precisión los alcances y funciones del Programa, creando el “Registro del Programa de Cannabis” (REPROCANN) donde los pacientes que tuvieren indicación médica para el uso de la planta de Cannabis y sus derivados, previo registro, podrían adquirir especialidades medicinales elaboradas en el país, importar especialidades medicinales debidamente registradas por la autoridad sanitaria o adquirir formulaciones magistrales elaboradas por farmacias autorizadas u otras presentaciones que en el futuro se establezcan. Por otra parte, permite el autocultivo, o el cultivo a través de un familiar, una tercera persona o una organización civil autorizada por la Autoridad de Aplicación. Más recientemente, por Decreto 800-2021 [9] del 10-3-2021 se establece el detalle del funcionamiento del REPROCANN.
Aun falta completar las resoluciones que respalden el Decreto 883-2020, pero este es un camino que se intenta construir entre los distintos actores involucrados en el Cannabis. Por un lado, el Ministerio de Salud a través del Programa, el Consejo Consultivo Honorario del Ministerio y la RACME.

Consideraciones finales
Dado que toda planta tóxica puede ser un potencial medicamento, la correcta identificación de la especie, el conocimiento de su procesamiento, sus bioactividades, su toxicidad, sus formas de uso y de las dosis apropiadas son fundamentales para caracterizarla como medicinal. La relativa facilidad en el cultivo de la planta y la obtención del aceite, en ningún caso debe hacer suponer que su elaboración artesanal sea recomendable. Por ello, este proyecto pretende contextualizar el uso de estos productos dentro un marco legal científicamente avalado, evitando las vías alternativas actuales de producción y dispensación, sin la asistencia o intervención de un profesional farmacéutico y que puedan promover resultados perjudiciales para los pacientes. Consideramos necesario la aplicación de un marco normativo que otorgue un contexto de seguridad y un correcto manejo, similar a otros productos con una peligrosidad semejante (morfina, efedrina, escopolamina, tubocurarina, etc.).

Catalina M. van Baren es farmacéutica y doctora por la Universidad de Buenos Aires, profesora asociada de Farmacognosia, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA e investigadora del Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco (IQUIMEFA, UBA-CONICET).

Albertina G. Moglioni es farmacéutica y bioquímica, doctora por la Universidad de Buenos Aires, profesora titular de Química Medicinal, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, y directora del Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco (IQUIMEFA, UBA-CONICET).

Referencias bibliográficas
1.   Ley 27.350 http://www.msal.gob.ar/dlsn/categorias/salud-publica/cannabis-uso-medici...
2.   Decreto 738/2017. https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/decreto-738-2017-279831/...
3.   van Baren CM. Cannabis Medicinal: Una Mirada Farmacognóstica. En Foco, Publicación Digital de la Facultad de Farmacia y Bioquímica. Septiembre 2017. http://enfoco.ffyb.uba.ar/content/cannabis-medicinal-una-mirada-farmacog...
4.   ElSohly MA, Radwan MM, Gul W, Chandra S, Galal A. (2017). Phytochemistry of Cannabis sativa. En: Kinghorn AD, Falk H, Gibbons S, Kobayashi J, Ed. Progress in the chemistry of natural products, vol. 103, pag. 103. Nueva York, Springer International Publishing.
5.   Devane WA; Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992, 258: 1946-1949.
6.   ANEXO IF-2019-84550362- APN-CIC#MSYDS. https://iquimefa.conicet.gov.ar/wp-content/uploads/sites/117/2020/05/Res...
7.   Resol. 133-2019. https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/resoluci%C3%B3n-133-2019...
8.   Decreto 883-2020 https://www.boletinoficial.gob.ar/detalleAviso/primera/237208/20201112
9.   Resolución 800/2021 https://www.boletinoficial.gob.ar/web/utils/pdfView?file=%2Fpdf%2Faviso%...