El dengue, junto con otras 17 enfermedades, es considerada por la Organización Mundial de la Salud como una enfermedad desatendida, abandonada u olvidada. Esta infección es causada por el virus del dengue y en la actualidad no se cuenta prácticamente con terapias para su prevención o tratamiento. En este artículo se tratarán aspectos de la enfermedad, su impacto a nivel mundial y de nuestro país, así como las estrategias para el desarrollo de fármacos, especialmente basados en productos naturales.

El dengue es una enfermedad provocada por el virus dengue (DENV) el cual es transmitido al humano a través de la picadura de mosquitos del género Aedes, principalmente Aedes aegypti.  Es la enfermedad viral transmitida por artrópodos de mayor prevalencia a nivel mundial y afecta a las regiones tropicales y subtropicales del planeta. Alrededor de 2,5 billones de personas se encuentran expuestas al riesgo de infección por DENV y se calcula que cada año ocurren aproximadamente 400 millones de infecciones provocando cerca de 22.000 muertes. El mosquito hembra se infecta al alimentarse de la sangre de una persona infectada. En el insecto vector el virus multiplica migrando a las glándulas salivales y, por lo tanto, a lo largo de su vida el mosquito es capaz de transmitir el virus a otras personas.

Existen 4 serotipos de DENV (DENV-1 a DENV-4) y la infección con cualquiera de estos serotipos puede ser asintomática, provocar una enfermedad febril denominada fiebre de dengue o evolucionar a una forma más severa y potencialmente fatal conocida como dengue grave. La fiebre de dengue puede o no presentar signos de alarma como sangrado de mucosas, alteración en los niveles de enzimas hepáticas, hematocrito elevado y bajo recuento de plaquetas. En algunos casos el dengue con signos de alarma evoluciona a dengue grave que puede implicar un inicio abrupto de manifestaciones hemorrágicas, insuficiencia orgánica o extravasación de plasma.

El riesgo de una enfermedad severa estaría determinado por múltiples factores dependientes tanto del virus como del hospedador. La infección con un serotipo viral confiere una fuerte y prolongada protección inmunológica frente a la reinfección con el mismo serotipo viral. Sin embargo, los anticuerpos generados no protegen frente a la infección con los otros serotipos de DENV. En aquellas regiones en las cuales circula más de un serotipo viral los casos de dengue grave se incrementan hasta 100 veces. Esto se ha relacionado con un mecanismo de infección viral dependiente de anticuerpos denominado ADE (del inglés “antibody-dependent enhancement”) en el cual los anticuerpos que se producen en una primera infección con determinado serotipo de DENV no solo no protegen frente a una segunda infección con un serotipo viral diferente si no que provocan un incremento de la infección por ese segundo serotipo. Esto se debería a que los anticuerpos preexistentes generados en la primera infección se unen al nuevo virus infectante sin neutralizarlo y los complejos virus-anticuerpo formados se internalizan en determinadas células del sistema inmunológico, monocitos y macrófagos, promoviendo la infección y la diseminación del virus en el organismo. Un fenómeno parecido puede darse en recién nacidos que han recibido de la madre anticuerpos contra el virus.  Otros factores como la edad o la etnia del hospedador también influirían en la evolución al dengue grave.

En la Argentina el primer brote epidémico de dengue se produjo en el año 1916 en las provincias de Corrientes y Entre Ríos. Los brotes más importantes ocurrieron en 2009, 2016, 2019 y 2020. En 2009 por primera vez se detectaron casos de dengue en la región central del país y estas epidemias fueron aumentando en incidencia, de manera tal que el brote de 2020 (alrededor de 60.000 casos) cuadruplicó la cantidad de casos respecto al de 2016. Asimismo, en 2020 se detectaron casos autóctonos de dengue en 17 de las 23 provincias del país.

Entre las estrategias empleadas para el control del dengue se encuentran el control vectorial, el desarrollo de vacunas y los medicamentos antivirales.

Si bien existe una vacuna aprobada para la prevención de la enfermedad, su eficacia varía frente a los diferentes serotipos virales y es baja en individuos que no han sufrido una infección previa con el virus. Por estos motivos, la Organización Mundial de la Salud recomienda el uso de esta vacuna solo en países con alto nivel de endemicidad para dengue. Por lo tanto, el dengue constituye un desafío para la medicina y es una de las prioridades en el desarrollo de agentes antivirales.

A pesar de que en los últimos años se han llevado a cabo distintas investigaciones orientadas a la búsqueda de compuestos antivirales, hasta el presente no se dispone de un tratamiento específico para el dengue. El tratamiento actual es principalmente de tipo paliativo y se emplea para aliviar los síntomas de los pacientes sin una actividad antiviral específica.

Los productos naturales juegan un papel importante en los procesos de descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos ya que constituyen una fuente potencial de compuestos activos con estructuras únicas.

El cribado de productos naturales podría ayudar al desarrollo de tratamientos terapéuticos y profilácticos para las enfermedades virales. Así, podrían descubrirse compuestos antivirales a partir de fuentes naturales como verduras, frutas, flores, plantas, organismos marinos y microorganismos. En este sentido, se han ensayado extractos y compuestos aislados de plantas frente a distintos virus como el virus del dengue y se ha documentado que varios de ellos exhiben actividad promisoria.

En general, los compuestos detectados inhiben la replicación viral usando enfoques in vitro, y solo unos pocos se han probado in vivo. Desde otra perspectiva, el docking molecular permite predecir afinidades de unión y la formación de enlaces entre ligandos y proteínas, por lo que se ha convertido en una herramienta útil para estudiar nuevos compuestos con posibles efectos terapéuticos.

Se mencionan en la literatura 31 especies medicinales utilizadas para tratar el dengue. Entre ellas, en Filipinas se destaca, Euphorbia hirta (Euphorbiaceae), conocida localmente como “tawa-tawa”, que se utiliza en la medicina popular para curar el dengue en las zonas rurales. También se menciona el empleo de la decocción de las hojas de Psidium guajava (Myrtaceae). 

Algunos compuestos naturales han presentado efectos inhibidores in vitro sobre las enzimas implicadas en la replicación y expresión de proteínas del virus del dengue. Este es un aspecto importante ya que la inhibición de estas enzimas afecta el ciclo de vida del virus.

Teniendo en cuenta la amplia gama de compuestos disponibles en la naturaleza, es altamente probable que se detecten moléculas naturales activas, útiles para el desarrollo de derivados con aplicaciones terapéuticas contra la infección por dengue.

En particular, los polifenoles, que son compuestos naturales presentes en una amplia gama de frutas, verduras y partes de plantas, presentan un interés medicinal, ya que han demostrado poseer numerosos beneficios para la salud y una amplia variedad de actividades biológicas: antioxidante, antiinflamatoria, anticancerígena, antialérgica, antihipertensivas, antiviral, entre otras. Existe evidencia sobre el gran potencial de los polifenoles frente a diferentes virus, entre ellos el virus del dengue. Entre los flavonoides activos se destacan la quercetina, naringina, hiperósido, hesperidina, catequina y el resveratrol. Si bien no es posible establecer una relación estructura-actividad antiviral, la presencia de grupos hidroxilo fenólicos contribuiría a la acción antiviral.

Los compuestos terpénicos también se destacan por su actividad antiviral. En este sentido, compuestos diterpénicos han mostrado interacción con enzimas necesarias para la proliferación y supervivencia del virus como la proteína de envoltura (E), serina proteasa (NS3), ARN polimerasa dirigida por ARN (NS5) y la proteína no estructural 1 (NS1).

Respecto al control vectorial, se han ensayado numerosos aceites esenciales que han sido activos frente al vector Aedes aegypti. De acuerdo con la literatura, ha sido evaluada la actividad larvicida de 361 aceites esenciales, siendo consideradas más de un 60% como activas. Los aceites esenciales de mayor actividad provinieron de especies de las familias Myrtaceae,  Lamiaceae y Rutaceae.

Teniendo en cuenta la amplia gama de compuestos disponibles en la naturaleza, es altamente probable que se detecten moléculas naturales activas, útiles para el desarrollo de derivados con aplicaciones terapéuticas contra la infección por dengue.

Dra. Viviana Castilla. Laboratorio de Virología, Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.
Dra. Valeria P. Sülsen. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco (IQUIMEFA) (UBA-CONICET) y Cátedra de Farmacognosia – Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.