Este artículo se centra en uno de los trabajos más importantes en la cadena de eventos que llevó a describir la importancia del óxido nítrico en biología y medicina, de Louis Ignarro y colaboradores, publicado en 1987, tema que alcanzó su clímax en 1998 con la obtención del Premio Nobel en Biología y Medicina por parte de Ferid Murad, Robert Furchgott y Louis Ignarro.

EL COMIENZO DE LA HISTORIA

Para contextualizar el tema debemos remontarnos tan lejos como hasta 1896, cuando dos meses antes de su muerte Alfred Nobel le escribió a un colega: “¿No es la ironía del destino que me hayan prescripto nitroglicerina para tomarla internamente? La llaman Trinitrin para no asustar ni a los químicos ni al público”. Bien dicho, ´una ironía del destino´, ya que Nobel había amasado su fortuna, justamente, con la producción de dinamita (basada en nitroglicerina), y sabía que la exposición prolongada a este químico causaba frecuentes dolores de cabeza. Lamentablemente, Nobel (que sufría de angina de pecho) se rehusó a tomarla por su escepticismo sobre las propiedades curativas de la sustancia. Murió a causa de esa dolencia el 10 de diciembre de aquel año.

En el siglo XIX los científicos entendían por qué la nitroglicerina era un explosivo potente, pero no tenían idea sobre las razones de su efectividad en el tratamiento de la angina. Resulta interesante a esta altura citar a Paracelso, que ya por el 1500 había postulado que “todas las cosas son veneno, porque no hay nada sin cualidades venenosas. Es solo la dosis lo que hace a una cosa venenosa”. Y no hay cita que se aplique mejor a esta historia. Mucho más tarde se supo que dentro del cuerpo se formaba óxido nítrico (NO, por su fórmula química) con funciones de molécula mensajera con capacidades regulatorias en el tono vascular. Así, el NO se halla actualmente en el centro del proceso de relajación vascular, hecho que explica por qué la nitroglicerina puede ayudar a los pacientes con angina de pecho.

Pero la importancia del NO lejos estaba de terminar allí. La inhalación de NO ayuda también al funcionamiento pulmonar en bebés prematuros, drogas dadoras de NO colaboran en la reparación arterial y, además, la producción de NO en el sitio de una infección puede ayudar a las células inmunes en su función contra patógenos. El camino ha sido largo, disruptivo en sus comienzos, y con algunas críticas en torno al otorgamiento del Premio Nobel en 1998.

Primera página del artículo publicado por Louis J. Ignarro en 1987.

FACTOR DE RELAJACIÓN ENDOTELIAL Y ÓXIDO NÍTRICO: ¡LA MISMA MOLÉCULA!

Uno de los trabajos centrales que ha permitido que convergiera la idea de que las células endoteliales producen el factor de relajación endotelial (EDRF, por sus siglas en inglés), y que la identidad química de esa molécula era óxido nítrico, fue el publicado por Louis Ignarro en 1987. En esa época, Ignarro investigaba en el Departamento de Farmacología de la Universidad de California, Los Ángeles. Este trabajo describió, por primera vez, que un gas puede actuar como una molécula señal en el organismo humano, y que la identidad química del EDRF involucrado en la relajación de las células del músculo liso —que ya había sido postulado por Robert Furchgott en 1980— es el NO. Si bien nuestro artículo se centra en el trabajo publicado por Ignarro, que lo llevó a ser una de las personas distinguidas con el Premio Nobel en 1998, es importante mencionar que los experimentos decisivos en la identificación de EDRF como NO fueron llevados a cabo, independientemente, por Ignarro en Los Ángeles y por Salvador Moncada en Inglaterra. Este ´pequeño detalle´ sirve para entender las críticas que surgieron respecto del otorgamiento del Premio Nobel.

Ambos investigadores encontraron que el NO y el EDRF decaían en tan solo unos segundos, eran estables en las mismas condiciones y podían ser inhibidos por los mismos tratamientos químicos. Adicionalmente, Ignarro demostró que el NO y el EDRF provocaban reacciones similares con variados compuestos químicos. Si bien Ignarro presentó sus resultados preliminares en una conferencia en la Clínica Mayo, Minnesota, en 1986, Moncada publicó el trabajo en Nature en 1987, en el mismo año en que también publicó Ignarro. Pero, nuevamente, otro ´detalle´ de sumo interés: mientras que la publicación de Moncada fue un Letters to Nature de tres páginas, enviado en enero y publicado en junio 1987, la publicación de Ignarro es un manuscrito completo en PNAS USA de cinco páginas, enviado en agosto y publicado en diciembre de 1987. La cita bibliográfica número 26 del artículo científico de Ignarro corresponde precisamente a aquella publicación de Moncada en Nature.

Tapa de la revista Science donde se propone al NO como molécula del año, en 1992.

FINALMENTE… EL PREMIO NOBEL EN 1998

A partir de 1987, el interés por el NO y el reconocimiento científico a los investigadores involucrados creció de manera exponencial. En 1990 el Premio Príncipe de Asturias a la Investigación Científica y Técnica le fue conferido a Salvador Moncada por los trabajos que demostraron que el EDRF era en realidad el NO. En 1992, la prestigiosa revista Science consideró al NO la molécula del año. Sin embargo, el camino al Nobel que estaba comenzando a ser trazado, cambió en 1996.

El comité de la Fundación Lasker otorgó su premio ese año a los doctores Furchgott y Murad por los estudios que llevaron al entendimiento del papel del NO en salud y patología. Científicos de renombre, incluidos varios laureados con el Premio Nobel, hicieron llegar su queja por este fallo. Inclusive, en 1996 la revista Science se hizo eco de esta protesta al publicar el listado de los premiados seguido de un pequeño artículo que incluía las críticas. Allí se comentaba que el tercer investigador, que había sido apartado de este premio, era el doctor Moncada. Es más, se dejaba entrever que también faltaba Ignarro entre los premiados. Si bien el Premio Lasker suscitó críticas, es verdad que otros científicos y el propio comité que lo otorgó manifestaron su acuerdo con la decisión. La importancia de este asunto radica en que, habitualmente, la concesión del Premio Lasker precede al Premio Nobel. Era claro que el Premio Nobel a los descubrimientos centrados en el NO estaba cerca.

Al final, en 1998 se otorgó el Premio Nobel a Robert Furchgott, Ferid Murad y Louis J. Ignarro por sus descubrimientos relacionados al NO como molécula señal en el sistema cardiovascular*. Obviamente, también hubo polémica con la concesión de este premio, ya que el trabajo de Moncada en la revista Nature, que identificaba al EDRF como NO, había sido publicado seis meses antes que cualquier otro trabajo en ese tema, como ya se ha dicho. Para entonces Moncada comentó: “La primera demostración de la presencia del NO en el sistema cardiovascular se hizo en Inglaterra en mi laboratorio. Lo demás es política”. Es cierto que el Premio Nobel no puede compartirse entre más de tres laureados. Con respecto a esta observación, el propio Furchgott declaró: “Siento que el comité del Premio Nobel podría haber hecho una excepción este año y haber elegido una cuarta persona, Salvador Moncada”.

El doctor Louis Ignarro con docentes e investigadores de la cátedra de Fisicoquímica en el año 1999, en su visita a la Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires con motivo de la concesión del título de doctor honoris causa de la UBA.

Dejando de lado las controversias y premios alrededor del estudio del NO en la salud y en la patología, es cierto que la importancia del NO radica en su naturaleza gaseosa y su función como molécula señal en los sistemas biológicos. Las diversas funciones del NO también significan que las drogas más efectivas son aquellas que resultan activas donde se las necesita. Tal es el caso de la inhalación de NO en bebés prematuros o la droga Viagra utilizada en impotencia. Actualmente, la importancia del NO es enorme en el área de medicina. Las investigaciones continúan, pero debieron pasar 100 años hasta que se clarificara que la nitroglicerina actuaba liberando NO.

Silvia Álvarez es doctora de la Universidad de Buenos Aires, profesora asociada de Fisicoquímica y subsecretaria de Comunicación y Cultura, Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB-UBA).

*Para profundizar se recomienda:

Nobel Prize in Physiology or Medicine. Press release. 1998. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/press-release/

National Academy of Sciences. Beyond Discovery: From explosives to the gas that heals, nitric oxide in biology and medicine. 2000. https://www.nasonline.org/publications/beyond-discovery/nitric-oxide.pdf

Referencias

Berrazueta, J. El Nobel para el óxido nítrico. La injusta exclusión del Dr. Salvador Moncada. Rev. Esp. Cardiol. 1999, 52:221-226.

Furchgott, RF; Zawaddzki, V. The obligatory role of endotelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980, 288:373-376.

Ignarro, LJ; Buga, GM; Wood, KS; Byrns, RE; Chaudhur, G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. PNAS USA. 1987, 84:9265-9269.

Palmer, RMJ; Ferrige, AG; Moncada, S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987, 327:524-526.