La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica, muy común en adultos, para la cuál se tienen más factores sospechosos de estar involucrados que culpables. La medicación actual, en muchos casos, no es suficiente para controlarla. ¿La estudiamos?

La HTA es una patología crónica que afecta a un tercio de la población mundial adulta, según el reporte del año 2012 de la Organización Mundial de la Salud. Esta patología consiste en el aumento de la presión arterial máxima (o sistólica) y/o mínima (o diastólica) a valores superiores a 140 mmHg y 90 mmHg, respectivamente.

El Registro Nacional de Hipertensión Arterial (estudio RENATA, realizado en 2012 por Marcos Marin y colaboradores) evidenció que en la Argentina la prevalencia de HTA es del 33,5%, es decir, en concordancia con lo observado a nivel mundial, 1 de cada 3 argentinos son hipertensos. Además, este estudio mostró que solo la mitad de los individuos a quienes se les administra antihipertensivos logra controlar su presión arterial con la medicación.

El alto porcentaje de personas con HTA, en la Argentina y en el mundo y, principalmente, el alto porcentaje de individuos hipertensos medicados que no alcanzan los valores de presión arterial deseables con la medicación pone en evidencia la necesidad de estudiar nuevas estrategias para el control de esta patología.

La HTA, una enfermedad misteriosa

Aproximadamente el 95% de los casos de HTA corresponden a un tipo de HTA de la cual no se conoce su causa y se denomina HTA esencial. Se dice que su origen es multifactorial: factores ambientales y diversos factores genéticos serían responsables de la elevación crónica de la presión arterial.

Además de misteriosa en cuanto a su etiología, la HTA esencial es una enfermedad silenciosa. Llega para quedarse y sin avisar.

El aumento crónico de la presión arterial no tiene consecuencias graves a corto plazo pero sí grandes alteraciones en el largo plazo, que llevan a daño cardiovascular, renal y/o cerebral. Por ello, es muy importante controlar la presión arterial.

Las neuronas y el sistema renina - angiotensina en la regulación de la presión arterial: ¿protagonistas?

La presión arterial está finamente regulada por múltiples mecanismos: se destacan tres órganos principales: el cerebro, el riñón y la vasculatura. Sin embargo, muchos trabajos científicos han propuesto que sería la hiperactividad de ciertas neuronas relacionadas con el control de la presión arterial el factor desencadenante de las alteraciones observadas a nivel renal y vascular que conducen a esta patología. Los mecanismos involucrados en la desregulación de la actividad de estas neuronas observada en la HTA esencial no fueron aún dilucidados.

El sistema renina - angiotensina, una familia de sustancias químicas, es uno de los sistemas más importantes que participan en la regulación de la función cardiovascular y en el mantenimiento del equilibrio hidrosalino. Este sistema, en condiciones fisiológicas, se encuentra en un equilibrio entre sustancias que tienden a aumentar la presión arterial (brazo presor del sistema) y otras que se contraponen a ello (brazo depresor del sistema). Los protagonistas del brazo depresor del sistema renina - angiotensina son la angiotensina-(1-7) y el receptor Mas. Se ha observado que el brazo presor de este sistema se encuentra sobreactivado en modelos animales de HTA y en pacientes hipertensos. Además, el sistema renina - angiotensina está involucrado en la regulación de la actividad neuronal de neuronas claves en la regulación de la presión arterial.

Científicos en acción: ¿qué estudiamos en nuestro laboratorio?

 Contábamos allá en los principios de nuestro trabajo de investigación con tres ideas claves que fuimos desarrollando a lo largo de este artículo: 1- el brazo presor del sistema renina angiotensina se encuentra sobreactivado en la HTA; 2- en ausencia de enfermedad el brazo presor del sistema renina - angiotensina se encuentra contrabalanceado por el brazo depresor de este sistema; 3- el sistema renina - angiotensina regula la actividad de neuronas claves para la regulación de la presión arterial. Nos preguntamos entonces: ¿podría la sobreactivación del brazo presor de este sistema en el cerebro deberse a una menor actividad del brazo depresor? ¿Qué pasaría si a una de las moléculas claves del brazo depresor del sistema le faltara su estructura receptora, responsable de los efectos antihipertensivos?

Las sustancias químicas para tener un efecto biológico se unen a receptores. Así como para abrir una puerta es necesario que una llave se una a determinada cerradura, las moléculas tienen como cerradura a receptores específicos a los que se unen para dar diferentes respuestas en las células. ¿Y si en lugar de poner la cerradura en la puerta la ponemos en el living de la casa? ¡Claramente no podríamos abrir la puerta! Lo mismo sucede en un célula, si el receptor no está accesible para unirse a la molécula efectora no tendremos la respuesta que esa molécula suele tener.

Los receptores en las células pueden estar expuestos en las membranas celulares a las sustancias específicas a las que se unen para dar determinada respuesta y, una vez unidos receptor-molécula efectora este conjunto puede meterse dentro de la célula. Allí dentro, el receptor puede seguir diferentes caminos: volver a ubicarse en la membrana, quedando disponible para una nueva molécula; ser degradado; o bien ser dirigido a otras estructuras dentro de las células para dar respuestas quizás diferentes a las que se dan en la membrana celular. Estos diferentes destinos de los receptores dentro de las células es lo que llamamos tráfico de un receptor.

¿Qué sucedería si el tráfico de un receptor clave para una sustancia antihipertensiva se encuentra alterado? ¿Podría esto estar vinculado con el desarrollo de HTA?

Para responder estos interrogantes estudiamos el tráfico del receptor Mas, que es el receptor de la angiotensina-(1-7), una molécula antihipertensiva que forma parte del brazo depresor del sistema renina - angiotensina. Poco o nada se conocía del tráfico de este receptor. Por ello, nuestro primer objetivo fue describirlo luego del estímulo con angiotensina-(1-7). Esto lo hicimos en una línea celular de células embrionarias de riñón humano (células HEK293T), que son sencillas de manipular y nos permitieron conocer cómo este receptor responde frente a estímulos. ¿Qué observamos en estas células? Que el receptor Mas es un receptor ¨reciclable¨: luego del estímulo con angiotensina-(1-7) el receptor entra a la célula mediante dos mecanismos diferentes, escondiéndose de su ligando, y luego vuelve a la membrana plasmática de donde vino sin más vueltas (figura 1).

Figura 1: Tráfico del receptor Mas en células HEK293T. El receptor Mas (R Mas) es internalizado (o endocitado) en las células mediante endocitosis mediada por vesículas recubiertas de una proteína llamada clatrina y mediante caveolas, dos vías conocidas de internaliación de receptores. Una vez dentro de la célula es reciclado a la membrana plasmática mediante vesículas de reciclado lento.

Con esta información pasamos a estudiar el tráfico del receptor Mas ahora sí en neuronas. En este caso, las neuronas fueron obtenidas del tallo cerebral de ratas espontáneamente hipertensas (SHR, spontaneusly hypertensive rats) y de ratas sanas (normotensas, WKY, Wistar-Kyoto), para poder comparar. Las ratas espontáneamente hipertensas constituyen un modelo de HTA muy similar a la HTA esencial humana. Al igual que en células HEK293T, el receptor Mas es internalizado luego del estímulo con angiotensina-(1-7) y reciclado de nuevo a la membrana plasmática en neuronas del tallo cerebral de ratas hipertensas y normotensas. Sin embargo, el receptor Mas muestra un tráfico diferencial en las neuronas del tallo cerebral de las ratas hipertensas: una mayor fracción de receptores es internalizada, mientras que una fracción menor de receptores es reciclada a la membrana plasmática y una fracción del receptor Mas es direccionada al núcleo celular (figura 2). De esta manera, una menor cantidad del receptor Mas puede quedar expuesta en la membrana plasmática al ligando extracelular en las neuronas de ratas hipertensas. Esto puede contribuir al desbalance del sistema renina - angiotensina, en detrimento del eje depresor, observado en la HTA.

Figura 2: Tráfico del receptor Mas en neuronas de ratas hipertensas.

El receptor Mas (R Mas) es internalizado (o endocitado) en las células mediante endocitosis mediada por vesículas recubiertas de una proteína llamada clatrina y mediante caveolas. Una vez dentro de la célula, mientras que una fracción del receptor es reciclado a la membrana plasmática mediante vesículas de reciclado lento, otra fracción de receptores es direccionada al núcleo celular. Una mayor internalización del receptor, respecto a lo que ocurre en neuronas de ratas normotensas, un menor reciclado del receptor a la membrana y el tráfico del receptor al núcleo diferencian al tráfico del receptor Mas en las neuronas de ratas hipertensas.

La traslocación del R Mas al núcleo celular en las neuronas de ratas hipertensas no sólo implica un mayor secuestro del receptor al núcleo, sino que puede dar lugar a respuestas intranucleares que contribuyan al estado hipertensivo de las ratas hipertensas o constituyan mecanismos que intentan paliar esta situación.

¿A qué puede deberse este tráfico intracelular diferente del receptor Mas? Evidenciamos que el R Mas interacciona con otros dos receptores en neuronas del tallo cerebral de ratas normotensas e hipertensas, aunque con un patrón diferente entre ambas. La interacción diferencial del receptor Mas con otros receptores podría contribuir al tráfico diferencial observado en estas neuronas.

En conclusión

La regulación de la función y del tráfico de receptores como el receptor Mas en neuronas podría tener un papel clave en la regulación de la presión arterial ya que se observó que en neuronas de ratas hipertensas el tráfico del receptor Mas se encuentra alterado.

La elucidación de los mecanismos de internalización y tráfico del receptor Mas es esencial no sólo para una mejor comprensión de la biología del receptor, sino también para una mejor comprensión del rol de los receptores en la salud humana y en la enfermedad, especialmente en patologías como la HTA. De esto podrán desprenderse nuevas oportunidades para el desarrollo de estrategias para manipular terapéuticamente la función de receptores en enfermedades asociadas con el tráfico y su señalización alterada.

Nuestro trabajo, si bien respondió algunos de los interrogantes planteados, aportó una contribución aún más fundamental: generar muchísimos más interrogantes. Y es, a mi parecer, el renovar los interrogantes el desafío de la ciencia.

Bioq. Micaela Cerniello, se doctor en Bioquímica con la tesis Tráfico del receptor Mas, un receptor asociado a respuestas protectoras y anti-hipertensivas, en la hipertensión arterial, realizada bajo la dirección de la profesora doctora Mariela Gironacci, en el Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (IQUIFIB), Consejo de Investigaciones Científicas y Técnicas y Departamento de Química Biológica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.Ha obtenido la calificación de Sobresaliente 10, distinción summa cum laude.