Los accidentes causados por serpientes ponzoñosas constituyen un verdadero problema en materia de salud pública. En la actualidad, el único tratamiento que se utiliza ante el envenenamiento por mordedura de serpientes es la administración de suero antiofídico, obtenido a partir de la sangre de grandes animales tales como caballos u ovejas. Estos antídotos son generalmente caros, poco estables y muchas veces resulta difícil su distribución. Ante este escenario, investigadores de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires proponen la utilización de péptidos cortos que, además de poseer la capacidad de inhibir específicamente componentes de los venenos, se pueden obtener a gran escala y de un modo más económico.

Desde el punto de vista evolutivo, ciertos animales han desarrollado la capacidad de “fabricar” veneno tanto para la protección como para la depredación. La diversidad de especies que emplean esta asombrosa estrategia de supervivencia es realmente grande e incluye, entre otras, a las serpientes.

Los accidentes causados por animales ponzoñosos representan un problema de salud pública, especialmente en los países en vías de desarrollo, en donde no solo existen deficiencias en la producción sino también en la correcta distribución de los antivenenos. Se ha estimado que anualmente ocurren unos 5.500.000 de casos de mordeduras de serpientes a nivel mundial –principalmente en el sur y sudeste asiático, en la región subsahariana de África y en Latinoamérica–, con un rango de muertes que puede llegar a los 100.000. Además, los costos de amputaciones y discapacidad permanente superan 3 veces los de muerte. Un relevamiento realizado en nuestro país, entre 2000 y 2011, mostró cerca de 13.000 accidentes durante ese período.

En la Argentina prevalecen tres géneros: Bothrops, Crotalus y Micrurus. El 96% de los casos de envenenamiento son provocados por Bothrops o yararás, como se las conoce vulgarmente. A Crotalus se le atribuye el 3% de los accidentes registrados, mientras que los casos ocasionados por Micrurus son escasos. Las serpientes venenosas se distribuyen prácticamente en toda la superficie continental de la Argentina y están especialmente expuestos a las mordeduras los niños, los trabajadores y las personas que realizan actividades recreativas en áreas rurales y/o selváticas.

¿Dónde está el veneno?

Para entender con más precisión lo que ocurre después de una mordedura potencialmente letal, lo mejor es pensar en el veneno serpentino como una mezcla realmente compleja de especies químicas, tóxicas y no tóxicas, tales como proteínas, enzimas, péptidos y sales inorgánicas. Sin embargo, algunos autores proponen dividir los venenos según su principal efecto tóxico: mientras que los hemotóxicos producen algún tipo de daño o alteración grave en la sangre, los neurotóxicos causan diferentes grados de lesiones en el sistema nervioso central.

Las metaloproteinasas (en inglés snake venom metalloproteinases, o simplemente SVMP) son las principales responsables de los efectos hemotóxicos: se trata de enzimas –es decir, un tipo particular de proteínas– que requieren de la presencia de zinc para actuar y son componentes relevantes en los venenos de las serpientes de los géneros Bothrops y Crotalus. En relación a los efectos neurotóxicos, las fosfolipasas A2 (en inglés phospholipases A2, o simplemente PLA2) son las más importantes: se trata de enzimas que requieren de calcio para llevar a cabo su función, degradan un tipo particular de lípidos complejos denominados fosfolípidos y están presentes en las serpientes del género Micrurus y en algunas especies de Crotalus.

Todo sobre los sueros

Los sueros antiofídicos son un tipo particular de medicamentos que se obtienen al procesar el plasma de grandes animales, tales como caballos u ovejas, que han sido previamente inoculados con cantidades apropiadas del veneno de la serpiente en cuestión. Estos antídotos tienen una alta concentración de anticuerpos o inmunoglobulinas, que son una clase de proteínas complejas fabricadas por células especializadas del sistema inmune. La estrategia básica detrás del uso de estos sueros en personas que han sido mordidas por serpientes es el “bloqueo” de las sustancias tóxicas presentes en el veneno antes de que se desarrollen o aparezcan daños irreversibles.

A pesar de lo mucho que ha avanzado la ciencia en materia de investigación y desarrollo, la administración intravenosa de sueros antiofídicos constituye el único tratamiento eficaz que se utiliza en la actualidad ante el envenenamiento por mordedura de serpientes. De hecho, aunque parezca increíble, este tratamiento ha permanecido prácticamente sin mejoras ni modificaciones durante los últimos cien años.

“Desafortunadamente, son muchas las causas que limitan el éxito de los sueros antiofídicos como medida terapéutica frente a la mordedura de serpientes”, asegura la doctora María Camila Martínez Ceron, quien está a cargo de la investigación en la Cátedra de Biotecnología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires y que colabora con el doctor Osvaldo Cascone profesor consulto de la Cátedra y miembro del Instituto Malbrán. “La producción de estos sueros suele ser costosa o engorrosa. Además, la composición del veneno de una misma especie puede presentar una gran variabilidad a lo largo de su vida, de manera que el antídoto desarrollado a partir de una población puede ser menos eficiente contra el veneno de otra de la misma especie”, afirma Martínez Ceron.

A los inconvenientes mencionados se suman otros dos factores que complican aún más el panorama. Por un lado, la baja estabilidad de los sueros no solamente impide su almacenamiento por períodos prolongados sino que también podría afectar su distribución hacia lugares remotos, donde muchas veces son requeridos con urgencia. Por el otro, en los  últimos tiempos ha habido una notable reducción en el número de productores de antivenenos, tanto en el ámbito privado como en el público.

Los péptidos cortos como agentes capaces de inhibir componentes tóxicos

Tanto las proteínas como los péptidos son especies orgánicas presentes en la naturaleza y “construidas” a partir de las mismas unidades discretas o “ladrillos”, que son los aminoácidos. Sin embargo, la principal diferencia entre ambas radica esencialmente en su tamaño y complejidad: mientras que los péptidos resultan de la unión de unos pocos aminoácidos –y, en consecuencia, tienden a presentar bajos pesos moleculares y una menor complejidad estructural–, algunas proteínas pueden llegar a contener miles de aminoácidos y exhibir estructuras tridimensionales realmente difíciles de entender, analizar y estudiar.

            Se sabe que las SVMP y las PLA2 no están libres en el veneno sino que se encuentran unidas a especies “estabilizadoras” que aseguran que no se desencadene daño alguno sobre las propias serpientes. En este sentido, una de las moléculas regulatorias más estudiadas es una proteína llamada “chaperona”. Por otra parte, una vez en el torrente sanguíneo, las enzimas del veneno se disocian de los elementos reguladores y ejercen su acción tóxica cuando específicamente interactúan con ciertas porciones de algunas proteínas humanas. En este mecanismo de dos pasos de disociación-asociación se verifica lo que los especialistas denominan “interacción proteína-proteína”, y su estudio podría conducir a la identificación de secuencias peptídicas cortas con capacidad de inhibir el efecto tóxico.

“El vínculo particular que se establece entre las proteínas tóxicas del veneno de serpientes y las chaperonas o las proteínas humanas puede pensarse como el contacto entre dos pelotas de tenis: la interacción no requiere de toda la superficie de las esferas sino más bien de una porción pequeña de cada una de ellas. Estos focos puntuales de contacto serían las secuencias peptídicas que estudiamos en la Cátedra. De su análisis podrían surgir potenciales sustancias con actividad antiveneno que reemplacen a los sueros antiofídicos actuales”, grafica Martínez Ceron.

En relación a los anticuerpos, los péptidos cortos poseen varias ventajas que los convierten en candidatos interesantes para producir antídotos nuevos y más eficientes. Primeramente, suelen ser más estables. En segundo término, permitirían una mayor producción a un costo menor. Además, pueden ser modificados químicamente con relativa facilidad para aumentar su estabilidad, solubilidad, afinidad y selectividad por una proteína humana determinada. Por último, pueden ser incluidos en medicamentos cuya administración sea diferente de la intravenosa.

¿Causa o consecuencia? Los péptidos como potenciales fuentes de medicamentos

Los venenos de serpientes y otros animales se han usado durante miles de años como medicamentos tradicionales para tratar una enorme variedad de dolencias. Sin embargo, no fue hasta finales del siglo XX que la Medicina, gracias a los aportes de la Biotecnología moderna, adoptó un enfoque más sistemático y riguroso. Actualmente, los péptidos extraídos de animales ponzoñosos son “examinados” por los ojos de la ciencia como posibles agentes terapéuticos altamente selectivos, potentes y relativamente seguros.

“Aunque el número de péptidos derivados de venenos que han progresado con éxito a la etapa clínica es limitado, nosotros somos muy optimistas”, sostiene la licenciada Soledad Saavedra, becaria doctoral del CONICET, que trabaja bajo la dirección de la doctora Silvia Camperi y la dirección adjunta de Martínez Ceron. Y concluye: “Se supone que, en la medida que aumente el acervo de conocimientos biotecnológicos para identificar nuevas secuencias, el potencial de los péptidos derivados de los venenos crecerá inexorablemente”.

Existen, al presente, varios principios activos que provienen de péptidos obtenidos de venenos que se han incluido en medicamentos para tratar la hipertensión arterial, la enfermedad periodontal y la osteoartritis.

Glosario

Aminoácidos: especies orgánicas relativamente pequeñas que contienen un grupo amino (-NH2) y un grupo carboxilo (-COOH).​ Al unirse a través de enlaces covalentes, los aminoácidos forman parte del “esqueleto” de los péptidos y las proteínas.

Anticuerpos: también conocidos como inmunoglobulinas, son proteínas de estructura compleja que utiliza el sistema inmunitario de un organismo determinado para identificar y neutralizar elementos extraños.

Chaperonas: conjunto de proteínas presentes en todas las células y cuya función es la de ayudar al plegamiento, el ensamblaje y/o el transporte de otras proteínas recién formadas.

Enzimas: también designadas como catalizadores biológicos, son mayoritariamente especies de naturaleza proteica que aumentan la velocidad con la que ocurren ciertas reacciones bioquímicas. Las sustancias sobre las que actúan en forma específica se denominan sustratos.

Fosfolipasas: son enzimas que “rompen” o degradan fosfolípidos, los que constituyen una clase particular de lípidos complejos. Dependiendo del lugar donde actúen, se las clasifica en A, B, C o D.

Metaloproteinasas: son enzimas que “rompen” o degradan proteínas y que, para su funcionamiento, es necesaria la presencia de átomos de metales como zinc o cobalto.

Diego Canseco

Farmacéutico y especialista en Biotecnología Bioquímico-Farmacéutica por la Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires (FFyB). Se formó como divulgador en el Curso de Divulgación Científica de la FFyB.

Soledad Saavedra (izquierda) y María Camila Martínez Ceron (derecha).

María Camila Martínez Ceron es bioquímica y doctora en Farmacia y Bioquímica por la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires. Es investigadora adjunta del Instituto Nanobiotec, UBA-CONICET y ayudante de primera en la Cátedra de Biotecnología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires.

Soledad Saavedra es licenciada en Biotecnología por la Universidad  Nacional de Quilmes. Es becaria doctoral del Instituto Nanobiotec, UBA-CONICET y ayudante de primera ad honorem en la Cátedra de Biotecnología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires.