Un relato de la Biblia cuenta que los descendientes de Noé querían que la torre de Babel, erigida en Babilonia en la llanura de Sinar, alcanzara el cielo. Jehová, enojado por la soberbia de los hombres, interrumpió el trabajo confundiéndoles las lenguas a los constructores, lo que tornó imposible coordinar las tareas necesarias para la construcción de la torre (Génesis 11, 1-9).

De la misma forma que la comunicación entre aquellos hombres era necesaria para la construcción de la torre de Babel, en un organismo multicelular la comunicación entre los distintos tipos celulares es crucial para el correcto funcionamiento del organismo como un todo. El hecho de que los primeros organismos multicelulares hayan aparecido 2500 millones de años después del primer organismo unicelular refleja, no solo la importancia, sino también la complejidad de la maquinaria requerida para coordinar las actividades de células diferentes.

En los organismos vivos, las células coordinan sus funciones comunicándose a través de cientos de pequeñas moléculas que actúan como mensajeros que trasladan la información de un lugar a otro. Estas moléculas transfieren la información mediante la interacción con proteínas específicas presentes en la célula destinataria, llamadas receptores. Estos actúan como transductores de información ya que convierten un mensaje que llega desde el exterior de la célula en un proceso intracelular específico conocido como respuesta. Esta respuesta consiste en una cascada de eventos que involucra la interacción entre distintas proteínas y moléculas pequeñas, quienes van transmitiendo la información de una a otra en forma concatenada. El proceso es tan importante, y resulta crucial para la vida, que su desregulación necesariamente conduce a un estado patológico. Una prueba de su trascendencia es que, de todos los fármacos aprobados para uso en humanos, aproximadamente el 50 % actúa sobre algún tipo de receptor, modulando la comunicación entre las células.

La intención de este artículo es aproximarnos, seguramente desde un punto de vista parcial y por lo tanto incompleto, a otra cascada de eventos que forma parte del recorrido académico de un científico que dedicó sus esfuerzos a comprender cómo se comunican las células y cómo solucionar los inconvenientes que surgen cuando esta comunicación falla, para avanzar en el desarrollo de lo que se conoce como medicina de precisión.

Nos referimos a Jorge Silvio Gutkind, quien egresó de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires como farmacéutico en 1980 y obtuvo el título de bioquímico tres años más tarde con el mejor promedio, que lo hizo merecedor de la medalla de oro. Se doctoró en 1985 en el Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA) bajo la dirección de la doctora María Amelia Enero, con el estudio de los efectos cardiovasculares del sistema alfa adrenérgico. A partir de ese momento se instaló en los EE. UU., y luego de una estadía en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), llegó al Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR), ambos dependientes de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Allí aplicó sus conocimientos acerca de la comunicación celular y los procesos malignos tumorales con el objetivo último de conocer los mecanismos de señalización desregulados que podrían servir como blancos terapéuticos.

A partir de estas investigaciones descubrió que ciertos receptores que normalmente se expresan en la membrana celular pueden también ser parte del genoma de algunos virus que, al infectar células normales, provocan su transformación maligna. Desde aquí recorrió un camino por demás fructífero, con resultados que delinean el derrotero de una investigación, desde el descubrimiento de mecanismos moleculares, hasta la utilización de los hallazgos en la clínica. Ese largo trayecto puede resumirse en los siguientes puntos:

1. Demostró que un tipo particular de receptores y las señales que dispara hacia el interior celular pueden ser desencadenantes de procesos de malignización celular.
2. Encontró que la inhibición de una proteína participante en una cascada de señalización, la kinasa mTOR, frena el crecimiento de células derivadas de cáncer de cabeza y cuello.
3. Comprobó que la droga rapamicina, utilizada habitualmente para impedir el rechazo de órganos trasplantados, podría tener utilidad terapéutica al inhibir mTOR in-vitro y en modelos animales de investigación preclínica.
4. Condujo un ensayo clínico multicéntrico de fase II (NCT01195922) para comprobar si la rapamicina tiene utilidad terapéutica para el tratamiento del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, con resultados muy promisorios. Más aún, se encontró que la rapamicina ayuda a superar la resistencia al cetuximab, el primero y único tratamiento aprobado para este tipo de patología.

Vale decir que el derrotero efectuado abarca desde la dilucidación de los mecanismos moleculares subyacentes a una patología, pasando por la identificación de un potencial blanco terapéutico, hasta el despliegue de un tratamiento capaz de alcanzar la clínica y mejorar la vida de las personas que padecen esta patología.

Es absolutamente destacable que un mismo investigador sea protagonista y alma mater de todo el desarrollo, como suele decirse, “desde la mesada hasta la clínica”, incluyendo el proceso completo de lo que hoy se conoce como investigación traslacional. Una tarea que, además de décadas de esfuerzo, demandó poseer un objetivo bien claro: conocer los detalles de la comunicación celular para intervenir sobre ellos con un fin terapéutico, y así hacer llegar los beneficios de las investigaciones llevadas adelante por su equipo de trabajo a los pacientes y a la comunidad.

Resulta muy difícil elegir un paper como preponderante de entre los más de 550 trabajos publicados a lo largo de toda la labor desarrollada por Silvio Gutkind. Sin embargo, podemos destacar una publicación que, a nuestro parecer, constituye la piedra angular de una larga cadena de hipótesis validadas con resultados experimentales. Se trata del trabajo de 2005 “Mammalian target of rapamycin, a molecular target in squamous cell carcinomas of the head and neck”, publicado en Cancer Research. En él mostró que: a) líneas células derivadas de cáncer de cabeza y cuello poseen una hiperactividad de la kinasa mTOR, b) que esa actividad es inhibida por rapamicina y c) que la droga posee actividad antitumoral en un modelo animal de la patología. Es una bisagra en el sentido de que condensa el conocimiento adquirido respecto de la capacidad transformante de mTOR y abre la puerta para pensar concretamente en una utilidad clínica novedosa para la rapamicina.

Actualmente, Gutkind es jefe del Departamento de Farmacología de la Universidad de California en San Diego (UCSD) y director asociado de Ciencia Básica y codirector del Centro de patologías de cabeza y cuello del Moores Cancer Center. Para terminar esta semblanza con la proyección del genio de Gutkind, llevando a la práctica el conocido apotegma “mejor prevenir que curar”, dirigió investigaciones que muestran que la metformina, la droga tan difundida para el tratamiento de la diabetes tipo II, es capaz de inhibir las vías de señalización que desembocan en la activación de mTOR (“Inhibition of mTOR signaling and clinical activity of metformin in oral premalignant lesions”, 2021), liderando un segundo ensayo clínico (NCT02581137) para demostrar que el uso de este medicamento es útil, ya no para curar, sino para prevenir el desarrollo de la patología. Como suele decir Gutkind en sus disertaciones: “El mejor cáncer es el que no se tiene”.

Federico Monczor es bioquímico, doctor de la Universidad de Buenos Aires (UBA), profesor adjunto de la Cátedra de Física, Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA) e investigador independiente del CONICET en el Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA, UBA-CONICET).

Natalia Fernández es licenciada en Ciencias Biológicas, doctora de la Universidad de Buenos Aires (UBA), jefa de trabajos prácticos de la Cátedra de Química Medicinal, Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA) e investigadora independiente del CONICET en el Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA, UBA-CONICET).

Artículos científicos referidos

Amornphimoltham, Panomwat; Patel, Vyomesh ; Sodhi, Akrit; Nikitakis, Nikolaos G.; Sauk, John J.; Sausville, Edward A.; Molinolo, Alfredo A.; Gutkind; J. Silvio. Mammalian target of rapamycin, a molecular target in squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer Research, 2005 Nov 1;65(21):9953-61. (doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0921).

Gutkind, J. Silvio; Molinolo, Alfredo A.; Wu, Xingyu; Wang, Zhiyong; Nachmanson, Daniela; Harismendy, Olivier; Alexandrov, Ludmil B.; Wuertz, Beverly R.; Ondrey, Frank G.; Laronde, Denise; Rock, Leigha D.; Rosin, Miriam; Coffey, Charles; Butler, Valerie D.; Bengtson, Lisa; Hsu, Chiu-Hsieh; Bauman, Julie E.; Hewitt, Stephen M.; Cohen, Ezra E. W.; Chow, H-H Sherry; Lippman, Scott M.; Szabo, Eva. Inhibition of mTOR signaling and clinical activity of metformin in oral premalignant lesions. JCI Insight. 2021, Sep 8;6(17):e147096. (doi: 10.1172/jci.insight.147096).

La torre de Babel (1563). Pintura de Pieter Brueghel el Viejo